金沢の嗅覚研究の歴史
当教室に現在まで伝わる嗅覚研究の源流は、金沢大学耳鼻咽喉科学教室から1949年の日本耳鼻咽喉科学会会報 (以下日耳鼻会報) に原著論文「盲人の嗅覚」が掲載された頃から始まる。1957年の日耳鼻会報には「家兎における嗅刺戟性呼吸反応」との演題抄録が掲載されている。1963年に金沢大学耳鼻咽喉科学教授に豊田文一先生が就任されて以降、多くの嗅覚研究論文が金沢大学から発表されるようになり、1964年の日耳鼻会報には「経静脈性嗅覚検査に関する臨床的研究」との原著論文が掲載された。1973年の日耳鼻会報には第73回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会における特別講演「においの検査」の総説論文が、同年に豊田教授の後任として金沢大学耳鼻咽喉科学教授に就任された梅田良三先生により発表された。1982年に認可された基準嗅力検査に用いられている嗅覚検査装置「T＆Tオルファクトメーター」は豊田教授を中心とする全国的な研究グループにより開発されたが、梅田教授の研究成果が大きく反映されている。
金沢大学において梅田教授の指導のもと多くの嗅覚研究者が輩出した。後に本学の第三代耳鼻咽喉科学教授に就任された三輪高喜先生もその一人であり、1989年の日耳鼻会報に演題抄録「両側嗅糸切断マウスの嗅刺激性行動について」が掲載されている。金沢大学において三輪先生は嗅糸切断マウスを用いて多くの基礎研究の成果を発表されたが、特に嗅粘膜上皮の再生と嗅球で発現する神経成長因子との関連を明らかにされた。
2006年に志賀英明が金沢大学において古川 仭教授の指導のもと嗅覚研究グループに参加した。志賀らは嗅糸切断マウスを用いて嗅神経トレーサーとしての201Tlの可能性を明らかとした。2009年に三輪先生が本学耳鼻咽喉科学教授に着任すると共に、志賀も講師として本学に移籍し塩化タリウム製剤点鼻による嗅神経イメージングを臨床研究へと発展させて「オルファクトシンチグラフィ」と命名し研究を継続している。日本鼻科学会において三輪教授を委員長とする嗅覚障害診療ガイドライン作成委員会が発足、志賀を含め全国の中堅クラスの嗅覚障害診療を専門とする耳鼻咽喉科医師らが集結して、2017年に世界に先駆けて日本鼻科学会雑誌に嗅覚障害診療ガイドラインを発刊した。2020年からのコロナ禍において我が国における嗅覚障害診療の大きな道標となった。また新型コロナウイルス感染症に伴う嗅覚障害の全国研究において三輪教授を中心とする全国の研究者グループの存在が大きく貢献した。2023年の第124回日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会総会・学術講演会において、三輪教授は臨床講演「嗅覚障害―病態に基づく診療アプローチー」を講演された。2025年には嗅覚障害診療ガイドライン第二版が三輪担当理事の指導のもと日本鼻科学会から発刊、同年3月に志賀が本学第四代耳鼻咽喉科学教授に就任し、嗅覚障害の新規検査法と治療法の研究を継続している。
History of Olfactory Research in Kanazawa
The origin of olfactory research in our department dates back to 1949, when the Department of Otorhinolaryngology at Kanazawa University published an original article entitled "Olfaction in the Blind" in the Journal of Otolaryngology of Japan (hereinafter referred to as "J Otolaryngol Japan"). In 1957, J Otolaryngol Japan published an abstract of the title "Olfactory Intrinsic Respiratory Response in the House Rabbit".In the 1973, J Otolaryngol Japan, a review article of the special lecture "Odor Examination" at the 73rd Annual Meeting of the Japanese Otorhinolaryngological Society and Annual Conference was published by Dr. Ryozo Umeda, who succeeded Prof. Toyoda as Professor and Chair of Otorhinolaryngology at Kanazawa University in the same year.In 1982, the T&T Olfactometer used in the standard olfaction test approved by the Ministry of Health, Labour and Welfare, which was developed by a nationwide research group led by Prof. Toyoda, reflects the results of Prof. Umeda's research to a great extent.
Kanazawa University has produced many olfactory researchers under the leadership of Prof. Umeda. One such researcher was Dr. Takaki Miwa, who later became the third Chair of Otorhinolaryngology at Kanazawa Medical University, and whose abstract entitled "Odor stimulatory behavior in mice with bilateral olfactory nerve transection" was published in the 1989 J Otolaryngol Japan. At Kanazawa University, Dr. Miwa presented the results of many basic research studies using mice with bilateral olfactory nerve transection. In particular, he has shown the relationship between the regeneration of the olfactory mucosal epithelium and nerve growth factors expressed in the olfactory bulb.
In 2006, Dr. Hideaki Shiga joined the olfactory research group at Kanazawa University under the direction of Prof. Mitsuru Furukawa. In 2009, Dr. Miwa became the Chair of Otorhinolaryngology at Kanazawa Medical University, and Dr. Shiga moved to Kanazawa Medical University as a Senior Assistant Professor, where he developed olfactory nerve imaging using intranasal thallium chloride (201TlCl) into a clinical study. He has continued his research on olfactory neuroimaging using 201TlCl nasal drip and named it "Olfactory scintigraphy". In the Japanese Rhinologic Society, a committee chaired by Prof. Miwa was established to create a guideline for olfaction disorder treatment, and middle-class otorhinolaryngologists nationwide, including Dr. Shiga, gathered to publish the world's first guideline for olfaction disorder treatment in the Journal of the Japanese Rhinologic Society in 2017.The guideline became a major milestone in the treatment of olfaction disorders in Japan in the wake of the COVID-19 disaster that is expected to occur in 2020.In 2023, at the 124th Annual Meeting of the Japanese Society of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Prof. Miwa gave a clinical lecture entitled "Olfaction Disorder - A Clinical Approach Based on the Pathophysiology". In 2025, the second edition of the Guidelines for the olfactory disorder treatment was published by the Japanese Rhinologic Society under the guidance of Prof. Miwa, and in March of the same year, Dr. Shiga was appointed the 4th Chair of Otorhinolaryngology at the Kanazawa Medical University and is continuing research on new examination and treatment methods for olfactory disorders.
研究テーマ一覧
研究テーマの概要
現在、嗅覚障害、睡眠時無呼吸症及び小児難聴を主な対象として基礎研究と臨床研究を進行中である。
1.嗅覚障害
a） 嗅神経再生と分子イメージング
- 研究内容：
- 現状では嗅覚障害の治療効果判定は基準嗅力検査など、患者の自発的反応に依存した検査が主なため、嗅覚障害の詳細な病態診断は困難である。これまでタリウム−２０１(201Tl)をトレーサーとする嗅神経イメージング技術の開発を進めてきた。201Tl点鼻の安全性を検証後、倫理委員会の承認を得て健常者を対象とした臨床研究に初めて成功した (Shiga et al. Mol Imaging Biol 2010)。生体内プロセスを可視化する分子イメージングと嗅神経との新たな接点として201Tlが重要性を帯びてきている。現在は嗅覚障害者を対象とした特定臨床研究を進行中である。COVID-19罹患後嗅覚障害など発症機序の不明な病態を明らかとしたい。
b） 嗅覚障害の新規治療薬開発
- 研究内容：
- 感冒後嗅覚障害患者において当帰芍薬散が広く処方されている。我々は、メチマゾール投与による嗅上皮傷害モデルマウスを対象とした基礎研究により、当帰芍薬散による嗅神経再生の機序を明らかとしてきた (Noda et al. Chem Senses 2019)。さらに脂肪幹細胞の局所投与の効果についても動物実験により明らかとしている (Ishikura et al. Cells 2023)。一方で閉経モデルマウスにおいては嗅上皮の再生が低下することも明らかとした (Yamada et al. Chem Senses 2020)。閉経後女性にも有効な嗅覚障害治療法の探索を行っている。
c） 嗅覚障害の嗅覚中枢への影響
- 研究内容：
- 嗅上皮障害モデルマウスの嗅覚中枢の再生過程を組織学的に明らかにした (Nakamura et al. Auris Nasus Larynx 2024)。またアルツハイマーモデルマウスの嗅球除去による海馬におけるアミロイド沈着の増加についても明らかとしている (Zhao et al. Brain Res 2025)。
d） COVID-19罹患後嗅覚障害
- 研究内容：
- 全国の嗅覚障害診療基幹施設との共同で、本邦におけるCOVID-19罹患後嗅覚障害の臨床的特徴について明らかとした (Miwa et al. Rhinology 2023)。感冒後嗅覚障害とCOVID-19罹患後嗅覚障害との違いについて検討している。
2.睡眠時無呼吸症
a） 小児閉塞性睡眠呼吸障害
- 研究内容：
- 近年、鼾や睡眠時無呼吸などの睡眠時呼吸障害は生活習慣病のカテゴリーに入るほど増加し、社会的影響も懸念されている。欧米を中心に国内でも小児例が増加している。小児の病態は成人と異なる場合が多く、その原因としてはアデノイド増殖や口蓋扁桃肥大による上気道狭窄が最も多く、睡眠呼吸障害は成長・発達障害に深く関係するため、重症度を判定し、適切な治療を行う必要がある。本研究では、小児睡眠時呼吸障害の病態の特徴を解明し、さらに診断法、そして重症度の評価に基づいた治療法の選択、治療成績の評価を行っている（酒井 他 頭頸部外科 2016）。
b） 成人睡眠時無呼吸症
- 研究内容：
- 近年、CPAPが継続できない方の新たな選択肢として、欧米では一般化しつつある治療である舌下神経電気刺激装置植込術について、本邦における安全性と有効性を明らかにする予定である。
3.小児難聴
a） 小児覚醒下ABR検査
- 研究内容：
- 現在、新生児聴覚スクリーニング後の精査を行うための精密聴力検査体制の強化が進められている。しかし、難聴の可能性を持つ小児に対するABR検査が十分に行われていない現状がある。このような状況を打破するために、より侵襲性が低く簡便なABR検査方法の開発が必要であると考え本研究を計画した。マイクロコンピュータを用いたワイアレスABR記録システムの構築を進めている (Kinoshita et al. J Kanazawa Med Univ 2024)。
Summary of research topics.
Basic and clinical research is currently ongoing, mainly on olfactory disorders, sleep apnea and childhood hearing loss.
1. Olfactory disorders
a) Olfactory nerve regeneration and molecular imaging
- Research Description:
- Currently, the detailed pathological diagnosis of olfactory dysfunction is difficult, since the determination of treatment efficacy for olfactory dysfunction mainly relies on spontaneous responses of patients, such as standard olfactory function tests. We have been developing an olfactory neuroimaging technique using thallium-201 (201Tl) as a tracer, and after verifying the safety of 201Tl nasal administration, we obtained approval from an ethics committee and successfully conducted the first clinical study on healthy subjects (Shiga et al. Mol Imaging Biol 2010). The 201Tl is becoming increasingly important as a new interface between molecular imaging to visualize biological processes and the olfactory nerve. We are currently conducting a specific clinical study in olfactory-impaired patients due to various causes and are going to elucidate the pathogenesis of olfactory dysfunction after COVID-19.
b) Development of new therapeutic agents for olfactory disorders
- Research Description:
- Kampo medicine “Toki-Shyakuyaku-San (TSS)“ is widely prescribed for patients with olfactory dysfunction after the respiratory infection in Japan. We have clarified the mechanisms of olfactory nerve regeneration by TSS basic research in a mouse model of olfactory epithelial injury induced by methimazole administration (Noda et al. Chem Senses 2019). Furthermore, the effects of topically administered adipose derived stem cells have also been demonstrated in animal studies (Ishikura et al. Cells 2023). On the other hand, we also found that olfactory epithelial regeneration is reduced in a mouse model of menopause (Yamada et al. Chem Senses 2020). We are searching for an effective treatment for olfactory dysfunction in postmenopausal women.
c) Effects of olfactory epithelial damage on the olfactory center
- Research Description:
- Research Description: We have histologically clarified the regeneration process of the olfactory center in a mouse model of olfactory epithelial damage (Nakamura et al. Auris Nasus Larynx 2024). We also revealed an increase in amyloid deposition in the hippocampus after removal of the olfactory bulb in an Alzheimer's model mouse (Zhao et al. Brain Res 2025).
d) COVID-19-associated olfactory dysfunction
- Research Description:
- In collaboration with the core facilities for olfactory disorder treatment in Japan, we clarified the clinical characteristics of COVID-19-associated olfactory dysfunction in Japan (Miwa et al. Rhinology 2023). Differences between olfactory disorder after respiratory infection and COVID-19-associated olfactory dysfunction are under investigation.
2. Sleep apnea
a) Pediatric obstructive sleep-disordered breathing
- Research Description:
- In recent years, sleep-disordered breathing disorders such as snoring and sleep apnea have increased to the point that they are now included in the category of lifestyle-related diseases, and their social impact is also a concern. Pediatric cases are increasing in Japan as well as in Europe and the United States. The pathophysiology of pediatric patients often differs from that of adults. The most common cause is upper airway narrowing due to adenoid hyperplasia and palatine tonsil hypertrophy. Since sleep-disordered breathing is closely related to growth and development disorders, it is necessary to determine the severity of the disease and provide appropriate treatment. In this study, we are characterizing the pathogenesis of pediatric sleep-disordered breathing, further diagnostic methods, and treatment options based on the assessment of severity and evaluation of treatment outcomes (Sakai et al. Head and Neck Surgery (in Japanese) 2016).
b) Adult Sleep Apnea
- Research Description:
- We plan to clarify the safety and efficacy of sublingual electrical nerve stimulator implantation, which is becoming a common treatment in Europe and the United States as a new option for those who cannot continue CPAP in recent years, in Japan.
3. Hearing loss in children
a) Pediatric awake auditory brainstem response (ABR) testing
- Research Description:
- Currently, the system of precision audiometric testing is being strengthened to provide close examination after newborn hearing screening. However, ABR testing for children with possible hearing loss is still insufficient. In order to overcome this situation, we planned this study based on our belief that it is necessary to develop a less invasive and simpler ABR test method. We are now constructing a wireless ABR recording system using a microcomputer (Kinoshita et al. J Kanazawa Med Univ 2024).